22 genų, susijusių su sporadiniu ALS, mutacijos didelės grupės tyrime

Neseniai atliktas tyrimas atskleidė 22 genus, kurie dažniausiai mutuoja žmonėms, sergantiems sporadiškai amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS), kuri anksčiau nebuvo susijusi su šia liga.

Tokių mutacijų buvimas gali padėti įvertinti ALS išsivystymo riziką, o tai leidžia žmonėms, sergantiems šia liga, anksčiau diagnozuoti, kartais dar prieš pasireiškiant simptomams, ir „turėti galimybę kovoti su ankstesne terapine intervencija“, rašė mokslininkai.

Atrodo, kad didesnis šių genų mutacijų skaičius numato didesnę ALS riziką – pacientams, kuriems nustatyta bent 18 mutacijų 22 genuose, yra 99% tikimybė susirgti progresuojančia neurodegeneracine liga, nustatyta tyrime.

Tyrėjų grupė pažymėjo, kad mutacijų buvimas keliuose genuose taip pat pabrėžia, kad sporadinio ALS priežastys gali būti sudėtingos ir daugiafaktorinės.

„Gebėjimas aptikti ir diagnozuoti ALS prieš klinikinį ir patologinį pasireiškimą yra būtinas norint pailginti paciento gyvenimą, suprasti [disease mechanisms]ir ankstyvos intervencijos terapijos kūrimas“, – rašė mokslininkai.

“Šios išvados yra optimistinės dėl genetinės patikros panaudojimo ankstyvoje ALS diagnozėje ir terapinėje intervencijoje”, – pridūrė jie.

Studija „Nauji genetiniai parašai, susiję su sporadine amiotrofine šonine skleroze“, buvo paskelbta Genetikos ribos.

Maždaug 5–10% ALS atvejų yra šeimyninis, arba paveldėta iš taip pat paveikto šeimos nario. Likę atvejai nagrinėjami sporadinis. Tokiais atvejais šeimos istorija nenustatyta, nors genetiniai veiksniai vis tiek gali turėti įtakos ligos vystymuisi.

Genetinis tyrimas dėl su liga susijusių rizikos mutacijų gali būti atliktas prieš prasidedant simptomams ir gali padėti anksčiau diagnozuoti ir veiksmingiau gydyti ligą. Tačiau tokie tyrimai daugiausia apsiriboja genais, kurie, kaip žinoma, yra susiję su šeiminiu ALS, o pavieniai genai arba genų deriniai, galintys prisidėti prie ligos atsiradimo likusiems 90 % pacientų, lieka sunkiai suprantami.

Siekdama ieškoti naujų genų, susijusių su sporadine ligos forma, tyrėjų komanda iš Pluripotentinė diagnostika Kolorado valstijoje išanalizavo 542 atsitiktinių ALS pacientų genetinės sekos duomenis, kuriuos pateikė Atsakymas ALS konsorciumasdidžiausia mokslinių tyrimų partnerystė, skirta ALS gydymui.

Kad būtų galima naudoti kaip kontrolę, 911 sveikų savanorių sekos nustatymo duomenis taip pat pateikė Answer ALS ir Alzheimerio ligos neurovaizdavimo iniciatyva.

Tyrėjai ypač daug dėmesio skyrė genetinių mutacijų, pasireiškusių mažiausiai 21% pacientų, paieškai. Ši analizė nustatė 23 mutacijas 22 skirtinguose genuose, iš kurių nė vienas nebuvo rastas nė vienam iš sveikų dalyvių.

Tada komanda įvertino, ar genai gali būti naudojami kaip ALS diagnostikos priemonė. Jie nustatė, kad dauguma pacientų, sergančių sporadiniu ALS, turėjo bent vieną, jei ne daugiau, iš 23 nustatytų mutacijų. Didėjant paciento mutacijų skaičiui, padidėjo ir ALS tikimybė.

Daugiau nei pusė pacientų, sergančių sporadiniu ALS, turėjo mutacijų bent 17 iš 22 nustatytų genų, o tai buvo susiję su 99% ALS išsivystymo tikimybe.

Tačiau šių genų mutacijos nebuvo koreliuojamos su klinikiniais požymiais, įskaitant lytį, ligos pradžios amžių ir su liga susijusią negalią.

„Mes nustatėme 22 genus, kurie mutuodami yra labai susiję su sporadinės ALS formos išsivystymu. Šios genetinės mutacijos anksčiau nebuvo koreliuojamos su ALS, nors jų baltymų produktai dažnai dalyvauja keliuose, kurie yra nereguliuojami sergant ALS“, – rašė komanda.

Pavyzdžiui, mutacijos NADH dehidrogenazės geležies ir sieros baltyme 4 (NDUFS4) genas buvo rastas daugiau nei 30 % pacientų. Šis genas dalyvauja ląstelių antioksidaciniuose gynybos mechanizmuose, panašiai kaip žinomas ALS genas, SOD1. Eksperimentai su musėmis parodė, kad praradimas NDUFS4 nervinėse ląstelėse ir raumenyse žymiai sutrumpina gyvenimo trukmę.

“Šie patvirtinantys mūsų geriausio geno kandidato NDUFS4 rezultatai yra dar vienas įrodymas, kad NDUFS4 turėtų būti tiriamas atliekant genetinę patikrą, ir gali padėti suprasti, kaip specifinės mutacijos gali sukelti nenormalią baltymų funkciją sergant ALS”, – rašė mokslininkai.

Kitas genas, neuroninis kalcio jutiklis-1 (NCS-1) taip pat buvo mutavęs daugeliui pacientų. Pasak komandos, pakitęs kalcio signalas ALS pacientų motoriniuose nervuose ilgą laiką buvo laikomas galimu ligos mechanizmu. NCS-1 taip pat buvo įtrauktas į Parkinsono ligakitas neurodegeneracinis judėjimo sutrikimas.

Tyrėjai padarė išvadą, kad šių ir kitų kandidatų genų identifikavimas siūlo naujas kryptis tirti ALS mechanizmus.