A Genų variantas, iš pradžių aptiktas Senosios tvarkos amišų genomuose, naujame tyrime buvo susietas su mažesniu fibrinogeno (kraujo krešėjimo faktoriaus) ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio kiekiu – abu šie kiekiai, kai jie yra padidėję, padidinti asmens riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis. Darbas, paskelbtas šiandien (gruodžio 2 d.) m Mokslas, ne tik jungia missense mutaciją fermentą koduojančiame gene beta-1,4-galaktoziltransferazė 1 (B4GALT1) su žmonių širdies sveikata, tačiau patvirtina ryšį su pelėmis.
„Tai labai geras mažų įkūrėjų ar izoliuotų populiacijų naudingumo pavyzdys numatant genetinį genų poveikį, kurio neįmanoma lengvai identifikuoti net ir labai dideliuose žmogaus biobankuose, kurie yra prieinami visame pasaulyje“, – teigia Caroline Hayward, tyrinėjanti žmogaus genetiką. Edinburgo universiteto ir tyrime nedalyvavo, rašo el Mokslininkas.
May Montasser, Merilendo universiteto medicinos mokyklos genetinis epidemiologas, ir jo kolegos tiria Senosios tvarkos amišų genomus, nes maždaug 35 000 šiandien gyvų žmonių gali atsekti savo šeimos istoriją iki nedidelio skaičiaus įkūrėjų šeimų. Dėl nedidelio genetinės pradinės medžiagos telkinio ši populiacija turi mažesnę genetinę įvairovę nei bendroji populiacija, o tai reiškia, kad variantai, kurie gali išnykti didesnėse grupėse, gali išlikti senosios tvarkos amišų populiacijose ir todėl lengviau pastebėti.
Pamatyti “Žmonių mutacijų dažnis yra pastovus visose grupėse, išskyrus amišų“
Naujajame tyrime Montasser ir kolegos suskirstė 6890 senosios tvarkos amišų egzonus ir nustatė missense mutaciją. B4GALT1, kuris yra išreikštas visame kūne ir koduoja fermentą, kuris perneša galaktozę į baltymus. Variantas buvo susijęs su mažesniu MTL cholesterolio kiekiu ir buvo šešiuose procentuose amišų genomų, tačiau yra daug retesnis už amišų bendruomenės ribų. Tyrėjai jį aptiko tik aštuoniuose iš 140 000 ne amišų genomų, kurie yra Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto duomenų bazės dalis.
Kai komanda nagrinėjo kitus veiksnius, susijusius su širdies ir kraujagyslių sveikata žmonėms, turintiems missense mutaciją, jie nerado ryšio su trigliceridais ir nedidelį ryšį su didelio tankio lipoproteinų cholesteroliu. Kraujo krešėjimo faktoriaus fibrinogeno, kuris gali būti širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys, kai jis yra padidėjęs, skaičius buvo mažesnis žmonėms, turintiems šio varianto.
Norėdami įvertinti, ar missense mutacija yra B4GALT buvo susijęs su bendra širdies ir kraujagyslių sveikata, tyrėjai savo dėmesį nukreipė už santykinai sveikų amišų populiacijos į Geisinger Health System ir JK Biobank, dvi didesnes genomines duomenų bazes. Kadangi specifinis variantas, kurį jie nustatė amišuose, yra toks retas visoje populiacijoje, Montasser ir jos kolegos išskyrė genomus su bet kokiu B4GALT. Šiems asmenims sumažėjo MTL, fibrinogeno ir 35 procentais sumažėjo širdies ir kraujagyslių ligų.
Kai tyrėjai sugeneravo besimušančias peles su B4GALT varianto, gyvūnai taip pat turėjo mažesnį MTL ir fibrinogeno kiekį. Numušus geną tik graužikų kepenyse, sumažėjo cirkuliuojančio MTL lygis. Straipsnyje autoriai paaiškina, kad ši išvada gali parodyti tikslinio taikymo naudingumą B4GALT terapiškai, siekiant sumažinti MTL cholesterolio kiekį.
„Tyrimas suteikia tvirtų įrodymų, kad ši naujai atrasta mutacija yra svarbi populiacijai ir rūšims“, – rašo Kari North, Šiaurės Karolinos universiteto Chapel Hill genetinė epidemiologė, kuri nedalyvavo darbe. Mokslininkas. B4GALT “gali būti naujas vaistų tikslas mažinti MTL cholesterolio kiekį ir pasroviui [cardiovascular disease]. Tačiau dar reikia daug metų dirbti, kad šis naujas atradimas taptų nauju farmacijos tikslu“, – priduria ji.
Prieš pereidami prie klinikinės svarbos taško, „turime įsitikinti, kad nėra jokio žalingo šalutinio poveikio [associated with] turintis šį variantą“, – aiškina Montasser. „Turėti žemą MTL yra puiku; mažas fibrinogeno kiekis yra puiku, bet ar dar kas nors kenksminga? Kol kas, remiantis visa kita mūsų turima informacija, viskas atrodo gerai. Tie žmonės atrodo visiškai sveiki, tačiau šiuo metu atliekame dar gilesnį fenotipų tyrimą, kad įsitikintume, jog mums nieko netrūksta.
Kita problema yra ta, kad „neaišku, kaip pereiti nuo šio varianto iki mažo MTL ir mažo fibrinogeno kiekio bei apsaugos nuo širdies ir kraujagyslių ligų“, – sako ji. Mokslininkų komanda dabar bando apibūdinti šį mechanizmą gyvūnų modeliuose ir žmonių mėginiuose. Montasser sako, kad jie „toliau dirbs [and] Tikimės, kad kada nors turėsime tam tikrą terapiją, pagrįstą tuo.