COVID-19 supratimas atliekant viso genomo asociacijos tyrimus

Šiame numeryje nagrinėjame daugiau nei 700 000 tiesioginės vartotojų kilmės genetikos įmonės dalyvių pateiktus duomenis. Gamtos genetika, Roberts ir kt. praneškite, kaip kai kurie dažniausiai COVID-19 genetikos tyrimuose naudojami fenotipų apibrėžimai sutampa, rodydami jautrumą SARS-CoV-2 viruso infekcijai arba sunkios COVID-19 ligos riziką¹. Dėl pragmatiškų priežasčių ankstyvieji COVID-19 genomo masto asociacijos tyrimai (GWAS) buvo skirti hospitalizuotiems atvejams, palyginti su nepatikrintomis ir dažnai anksčiau genotipinėmis kontrolėmis.^2,3. Nors per pirmąją ir labai sudėtingą pandemijos bangą galima atlikti greitus vertinimus, tokie tyrimų planai yra nukreipti į COVID-19 komplikacijų biologiją. Dėmesys pacientams, kuriems simptomai buvo lengvi arba jų nėra, įskaitant COVID-19 poveikio namų ūkyje nustatymą kaip didelės rizikos priemonę, leido autoriams atlikti išsamų jautrumo SARS-CoV-2 infekcijai tyrimą palyginant, pavyzdžiui, paveiktus asmenis, kurie atliko testą. teigiamas COVID-19, palyginti su asmenimis, kurių testas buvo neigiamas. Šie vertinimai ne tik patvirtino prieštaringus dalykus PRENUMERATA lokusą kaip bona fide jautrumo SARS-CoV-2 infekcijai geną^2,4jie taip pat pasiūlė iki šiol neištirtą apsauginių variantų telkinį.

Specialioje užklausoje dėl retų variantų (mažų alelių dažnis (MAF) < 0,005), taip pat pranešta šiame numeryje Gamtos genetika, Horowitz ir kt. nustatė ryšio signalą tarp nekoduojančio X chromosomos varianto (rs190509934) prieš angiotenziną konvertuojančio fermento 2 (ACE2) ir apsauga nuo SARS-CoV-2 infekcijos⁵. Autoriai toliau pagrindžia savo atradimą naudodami RNR sekos nustatymą – duomenis iš kepenų audinio, rodančius, kad apsauginis alelis beveik 40% sumažina ACE2 ekspresijos lygį nešiotojams. Asociacija iš esmės yra labai tikėtina, nes su membrana surištas ACE2 yra SARS-CoV-2 smaigalio glikoproteino surišimo vieta, inicijuojantis viruso patekimą į ląsteles.⁶. Be to, Horowitz ir kt.⁵ ir Roberts ir kt.¹ naudoti turtingus fenotipo duomenis, kad išskaidytų 3p21.31 chromosomos asociaciją į jautrumo signalą ir sunkumo signalą, kurie lokalizuojasi SLC6A20 ir LZTFL1atitinkamai, kaip pastebėjo ir kiti⁷. SLC6A20 koduoja natrio-imino rūgšties (prolino) transporterį 1 (SIT1), kuris funkciškai sąveikauja su ACE2 (žr. ⁸), ir įrodyta, kad rizikos alelis yra susijęs su padidėjusia ekspresija SLC6A20 (žr. ²). Kartu su duomenimis, rodančiais, kad SARS-CoV-2 smaigalio baltymo receptorius surišantis domenas pirmiausia sąveikauja su A kraujo grupe⁹kurį užkoduoja rizikos variantas PRENUMERATA Atrodo, kad jautrumo SARS-CoV-2 infekcijai genetika susilieja su viruso patekimo į ląstele aparatu.

Kritinė COVID-19 liga išsivysto mažiau nei 10 % asmenų, užsikrėtusių SARS-CoV-2 (žr. ¹⁰). Atsižvelgiant į langą nuo pirmųjų COVID-19 simptomų iki sunkios ligos su kvėpavimo nepakankamumu pradžios (paprastai apie vieną savaitę)¹⁰, sunkios ligos eigos prognozavimas po SARS-CoV-2 infekcijos turi didelį klinikinį susidomėjimą ir terapiniu požiūriu. Patikimas rizikos stratifikavimas gali padėti atlikti terapines intervencijas šiuo pradiniu laikotarpiu, kuriam būdinga sustiprinta viruso replikacija. Šios intervencijos gali apimti antivirusinį gydymą, sveikstančią plazmą, neutralizuojančius monokloninius antikūnus arba – galbūt dar svarbiau hospitalizuotiems pacientams – imunomoduliuojančius vaistus.

Horowitz ir kt. nustatė, kad aukštas genetinės rizikos balas (10 %), pagrįstas šešiais nustatytais sunkumo variantais, buvo susijęs su 1,65 karto ir 1,75 karto didesne sunkios ligos rizika asmenims, turintiems klinikinių rizikos veiksnių, pvz., amžiaus ir be jų. diabetas, atitinkamai⁵. Kiti nustatė, kad rs10490770 rizikos alelio, esančio 3p21.31 lokuse, įtakos bendram galutiniam mirties ar sunkaus kvėpavimo nepakankamumo taškui visoje COVID-19 pacientų populiacijoje tikimybės koeficientas yra 2,0.¹¹, su beveik dvigubai didesniu poveikiu 60 metų ir jaunesniems asmenims (šansų santykis 3,5). Šie dydžiai yra panašūs į tuos, kurie yra susiję su klinikiniais rizikos veiksniais. Žemesnio amžiaus asmenų, homozigotinių 3p21.31 chromosomos rizikos varianto, išvados patvirtina didesnį genetinės rizikos stratifikacijos naudingumą jaunų pacientų populiacijoje.².

GWAS vykdymas COVID-19 buvo nepaprastai sklandus, iš dalies dėl tvirtų bendradarbiavimo tinklų, sukurtų per praėjusį GWAS¹²taip pat anksčiau genotipuotų tyrimų populiacijų, tokių kaip JK Biobank, AncestryDNA ir 23andme, panaudojimas.^1,3,4,5. Greitas fenotipų nustatymas, kurio ėmėsi keli biobankai ir tiesioginės vartotojų genetikos įmonės per COVID-19 pandemiją, yra precedento neturintis precedentas, o gautos publikacijos nusipelno pripažinimo kaip „populiacijos lygio testavimo“ genetinių užuominų dėl naujų ligų forma. COVID-19 šeimininkų genetikos iniciatyvos projektų organizavimas taip pat buvo svarbus veiklos katalizatorius.¹³. 1 paveiksle apibendrinti paskelbti ir recenzuoti GWAS straipsniai apie COVID-19. Tačiau net rašant šį tekstą internete buvo paskelbta šeštojo COVID-19 šeimininkų genetikos iniciatyvos duomenų įšaldymo metaanalizė, kurioje iš viso pranešama apie 23 lokusus, susijusius su COVID-19 jautrumu (7 lokusai) ir sunkumu ( 15 lokusų); tik prieš 3 mėnesius į paties konsorciumo leidinį įtraukta 10 naujų lokų⁷. 22 mėnesių laikotarpis, praėjęs nuo pirmojo COVID-19 GWAS paskelbimo² atrodo dar įspūdingiau, palyginti su 7 Krono ligos genetikos metais – nuo ​​2001 m. nukleotidus surišančio oligomerizacijos domeno 2 (NOD2) jautrumo geno atradimas 2008 m. metaanalizėje^14,15 — kad prireikė to paties įžvalgumo. Dar 20 metų Krono ligos genetikos istorijos pavyzdys, GWAS radinių transliaciniai tyrimai užtrunka, tačiau gali atskleisti naujus ir netikėtus patofiziologijos aspektus. Būtent šiame kontekste svarbus tampa greitas COVID-19 genetikos išaiškinimas. Kai kurie lokusai turi tiesioginį biologinį patikimumą (pavyzdžiui, ACE2 ir kai kurie chemokinai), o kitų pagrindiniai mechanizmai lieka neaiškūs. Po šio pastarojo COVID-19 GWAS sprinto, į kurį Horowitz ir kt.⁵ ir Roberts ir kt.¹ reikšmingai prisidės, gali prasidėti tolesnis transliacinis biologinių tyrimų ultramaratonas – ir taip atsiras gilesnis SARS-CoV-2 infekcijos patofiziologijos ir jos komplikacijų supratimas. Įrodyta, kad vakcinacija yra didžiausia apsauga nuo SARS-CoV-2 infekcijos. Tikimasi, kad COVID-19 GWAS pateiktos biologinės įžvalgos palengvins ne tik hospitalizuotų ir sunkiai sergančių COVID-19 pacientų, bet ir gydymo būdų, galinčių užkirsti kelią hospitalizavimui, identifikavimą ir plėtrą.