Plataus masto ESHRE Campus seminare, kurį organizavo SIG Andrology and Reproductive Genetics, buvo nagrinėjami dabartiniai ir atsirandantys įvairių vyrų nevaisingumo priežasčių apibūdinimo metodai, įskaitant idiopatinių būklių genetikos tyrimus, chromosomų anomalijas, ypač Klinefelterio sindromą, ir naujas molekules. tyrimo metodai.
Akivaizdus genetikos indėlis į vyrų nevaisingumą ir toliau auga. Iš tiesų, paskutiniame trijų pusės dienų universiteto miestelio susitikimo pristatyme rugsėjį, kurį pateikė Antoni Riera-Escamilla, buvo aprašyti penki nauji kandidatų genai, kuriuos galima papildyti septyniais kitais, dabar susijusiais su neobstrukcinės azoospermijos etiologija. Riera-Escamilla pasiūlė, kad viso genomo ir egzomų sekos nustatymas dabar yra tinkamas būdas nustatyti genetinius veiksnius, sukeliančius vyrų nevaisingumą, ypač kai jis yra idiopatinis.
Iš 15 šio virtualaus miestelio pristatymų buvo akivaizdu, kad genai yra susiję tiek su kiekybiniais, tiek su kokybiniais vyrų reprodukcinio sutrikimo ypatumais. Genetinės priežastys, turinčios įtakos spermatozoidų skaičiui, dažniausiai yra chromosominės kilmės ir apima mikrodelecijas Y chromosomos AZF subregionuose, Klinefelterio sindromą ir chromosomų struktūrinius anomalijas. Genetiniai veiksniai taip pat turi įtakos pagumburio-hipofizės ašies sutrikimų ir latakų disfunkcijos, pvz., įgimto hipogonadotrofinio hipogonadizmo (pvz., Kallmanno sindromo) ir įgimto kraujagyslių nebuvimo, etiologijoje.
Ellen Goossens iš Sėklidžių biologijos tyrimų grupės VUB Briuselyje apibūdino Klinefelterio sindromą kaip labiausiai paplitusią vyrų lytinių chromosomų anomaliją ir dažniausią genetinę nevaisingumo priežastį, susijusią su maždaug 15 % visų azoospermijos atvejų. Pranešimai apie Klinefelterio sindromą užėmė maždaug trečdalį šio Campus susitikimo, ir visi pranešėjai pripažino, kad sindromo klinikinis vaizdas nėra nuoseklus dėl didelio fenotipo skirtumo – ir tik vidutinio gydymo potencialo, kurį sukelia TESE, o dar mažiau priešbrendimo sėklidžių. audinių bankininkystė.
Tai, kas atrodo aišku, yra klasikinis sindromo genotipas (47, XXY) ir didelis azoospermijos dažnis (~ 90 %) diagnozuotais atvejais. Be to, sakė urologas Robertas Oatesas iš Bostono medicinos centro, yra daugybė tipiškų ir netipinių simptomų, kurie gali rodyti sindromą. Klasikinis vyriškas profilis apibūdinamas kaip aukštas ir plonas, azoosperminis su mažomis sėklidėmis, sumažėjusia raumenų mase, ginekomastija ir mokymosi sutrikimais, o netipinis profilis gali būti trumpas ir nutukęs, labai virilizuotas, galbūt vaisingas ir reguliariai vystantis raumenims. Be to, nevaisingumas gali būti ne vienintelė sveikatos problema pacientams, sergantiems Klinefelterio sindromu, nes suaugusiems žmonėms kyla didesnė širdies ir kraujagyslių, medžiagų apykaitos ir smegenų kraujagyslių rizika.
Pasak Lise Aksglæde iš Rigshospitalet Kopenhagoje, ši rizika ir kitos vystymosi problemos atrodo didesnės, kai papildoma X chromosoma yra paveldima iš tėvo. Tai, pasak jos, gali paaiškinti didelį su X susietų kopijų skaičiaus kitimų, pastebėtų Klinefelteryje, dažnį, taip pat androgenų receptorių geno funkcijos sutrikimo įrodymus. Ji paaiškino, kad šie pasiūlymai taip pat buvo pagrįsti kandidatų genais, nustatytais autosomų ir lyties chromosomų transkripto ir metilo analize. Nepaisant to, pasak jos, reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų galima išsiaiškinti mechanizmus, kuriais grindžiamas didelis Klinefelterio sindromo fenotipinis kintamumas.
Ellen Goossens Briuselio laboratorijoje atlikti eksperimentai rodo, kad lytinės ląstelės nyksta labai ankstyvame amžiuje, o tai rodo, kad sėklidžių audinių kaupimasis gali būti neperspektyvi priemonė vaisingumui išsaugoti jauniems vyrams net ir paauglystėje. Tačiau sėklidžių spermos ekstrakcija naudojant ICSI – matyt, buvo sėkminga maždaug 35–50 % suaugusių Klinefelterio pacientų, sakė Goossensas – taip pat buvo sėkmingas ir berniukams prasidėjus brendimui, nepaisant sėklinių kanalėlių fibrozės ir tuo metu pastebimo lytinių ląstelių nykimo. brendimo“.
Žinoma, bet koks gydymas tokiame jauname amžiuje turi didelių asmeninių ir etinių iššūkių. Nathalie Rives iš Ruano universiteto, remdamasi savo duomenimis, pranešė, kad vaisingumo išsaugojimas yra „nepasiekiamas“ daugumai Klinefelter berniukų ir paauglių, o tėvų diskusija (ypač apie galimus prastus gydymo rezultatus) yra „absoliuti būtinybė“. Jos pačios duomenys parodė, kad po TESE nesėkmės dauguma suaugusiųjų atvejų (81%) kreipėsi į spermos donorystę arba įvaikinimą. Ji pakartojo naujausias Europos andrologijos akademijos rekomendacijas, kad sėklidžių audinių šalčio konservavimas arba spermatogoninių kamieninių ląstelių paieška „nerekomenduojama“ berniukams iki brendimo ir brendimo, turintiems Klinefelterio sindromą.(1) Suaugusiesiems tose pačiose rekomendacijose rekomenduojama atlikti spermos analizę ir spermatozoidų kriokonservacija, o tiems, kuriems yra patvirtinta azoospermija, TESE dėl ICSI.
Kitas klasikinis Klinefelter bruožas kartu su azoospermija yra hipergonadotropinis hipogonadizmas, kuriam, kaip izoliuotai ir retai įgimtai ligai, gali padėti pakaitinė testosterono terapija (sužadinti spermatogenezę). Toks gydymas tokiais atvejais paprastai trunka visą gyvenimą, sakė Csilla Krausz iš Florencijos universiteto, tačiau maždaug 10% atvejų būklė gali būti grįžtama – taigi, tai yra gydoma azoospermijos forma. Tačiau, pasak Nathalie Rives, neseniai Europos andrologijos akademijos rekomendacijose dėl Klinefelterio sindromo berniukams nerekomenduojama skirti testosterono papildų.
Įdomu tai, kad įgimtas hipergonadotropinis hipogonadizmas iki šiol buvo laikomas monogenine liga, tačiau, sakė Krauszas, dabar yra „35 genai, turintys tvirtų / galutinių klinikinių cHH įrodymų“. Ji pridūrė, kad genetinės priežasties patikrinimas būtų svarbus broliams ir seserims bei būsimų palikuonių sveikatai.
Šiame susitikime buvo akivaizdu, kad nors naujos sekos nustatymo technologijos gali paaiškinti priežastį ir pagerinti diagnozę, kol kas buvo mažai įrodymų apie jų vaidmenį gydant, išskyrus galbūt DNR suskaidymo spermos ląstelėse tyrimus. Tačiau iki šiol ir remdamasis gausybe pateiktų duomenų, Nicolás Garrido iš IVI fondo Valensijoje ir ESHRE SIG Andrologijos koordinatorius padarė išvadą, kad esami tyrimo rezultatai „nepalaiko nuoseklaus tvirto ryšio tarp nenormalaus DNR vientisumo ir reprodukcinių rezultatų“. Todėl jis negalėjo rekomenduoti „įprasto naudojimo“, taip pakartodamas kai kurias naujausias (ir ne tokias) DNR suskaidymo testų apžvalgas.
Viena iš pagrindinių Garrido atsargumo priežasčių buvo tyrimų tarp populiacijų, imčių, rezultatų ir metodų nenuoseklumas. Pažymėtina, kad jis paaiškino: „Jūs išmatuojate visą spermą, bet naudojate vieną spermą“. Be to, net ir esant aukštam DNR fragmentacijos indeksui, nėra jokios įtakos gydymui, o tyrimai daugiausia skirti priežasčiai nustatyti ir patarti dėl gyvenimo būdo pokyčių. „Ar testai yra diagnostikos ar tiesiog rizikos vertinimo įrankiai? jis paklausė.
Garrido pridūrė, kad spermatozoidų DNR fragmentacijos analizė yra vienas iš kelių siūlomų metodų, kaip pagerinti spermatozoidų atranką ICSI, tačiau visi jie, anot jo, – intracitoplazminė morfologinė spermos injekcija (IMSI, kurioje sperma apžiūrima labai padidinus), PICSI (fiziologinis ICSI). kurioje atrinkti spermatozoidai jungiasi su hialurono rūgšties lašeliais), elektroforezė ir dvigubas lūžis –klinikinis pritaikymas ribotas dėl „nepakankamų duomenų“.
1. Zitzmann M, Aksglaede L, Corona G ir kt. Europos andrologijos akademijos rekomendacijos dėl Klinefelterio sindromo patvirtinimo organizacijos: Europos endokrinologijos draugija. Andrologija 2021; 9: 145-167.
doi: 10.1111 / andr.12909.