Genetiškai pakoreguotas PSA gali būti tikslesnis nei PSA, kaip prostatos vėžio atrankos biomarkeris


Prostatos specifinio antigeno (PSA) genetinis koregavimas gali sumažinti per daug prostatos vėžio diagnozavimą, sumažinti invazinių tyrimų eskalavimą ir pagerinti agresyvios ligos aptikimą, rodo duomenys, pateikti 2022 m. Amerikos vėžio tyrimų asociacijos (AACR) metinis susirinkimas.

“[PSA], kalbant apie prostatos vėžio patikrą ir nustatymą, tebėra prieštaringa. Ir to priežastis yra ta, kad nors PSA tikrai gali būti įspėjamasis priešinės liaukos vėžio požymis… PSA padidėjimas gali atsirasti ir dėl kitų veiksnių, pavyzdžiui, vyresnio amžiaus, infekcijų ar kitų būklių“, – sakė mokslų daktarė Linda Kachuri. MPH iš Kalifornijos universiteto San Francisko Epidemiologijos ir biostatistikos katedros sakė per rezultatų pristatymą.

„Taigi, dėl šių problemų, susijusių su jautrumu ir specifiškumu, šiuo metu PSA patikra nerekomenduojama sistemingai naudoti gyventojų lygmeniu. Visų pirma, JAV prevencinė darbo grupė suteikė jam C įvertinimą. Taigi, nors tai yra biomarkeris, kuris šiuo metu turi didžiulį potencialą, jis iš tikrųjų nėra sistemingai naudojamas atrankai.

Todėl mokslininkai siekė apibūdinti genetinius PSA koncentracijos veiksnius vyrams, nesergantiems prostatos vėžiu, iškeldami hipotezę, kad testo tikslumas gali būti pagerintas ir individualizuotas.

3 dalių tyrime mokslininkai atliko genomo masto asociacijos tyrimą (GWAS) dėl PSA lygio vyrams, nesergantiems prostatos vėžiu; sukūrė ir patvirtino PSA genetinį balą, apskaičiavo genetiškai pakoreguotą PSA; ir įvertino genetiškai pakoreguoto PSA klinikinį naudingumą agresyvaus prostatos vėžio nustatymo kontekste.

GWAS, didžiausias tokio pobūdžio tyrimas, naudojant JK Biobank, BioVU, PLCO ir Kaiser Permanente grupių duomenis buvo nustatyti 95 768 vyrai, neserga prostatos vėžiu. Iš viso tyrimo metu buvo nustatyti 128 statistiškai reikšmingi su PSA susiję variantai (P <5×10-8), iš kurių 82 buvo naujai atrasti, anksčiau nepranešti variantai.

„Taigi, koks yra kitas žingsnis? Ką mes darome su šia informacija? Vienas iš būdų tai panaudoti yra sukurti genetinį balą “, – paaiškino Kachuri. „Genetinis balas arba poligeninis balas, kaip jie paprastai vadinami, iš tikrųjų yra tik paprastas kaupiamasis kažkieno genetinio polinkio matas. Tai apskaičiuojama taip, kad mes sukuriame svertinę kažkieno genotipų sumą pagal interesų dispersiją.

Norėdami patvirtinti savo PSA genetinį balą, mokslininkai naudojo duomenis iš 2 vėžio prevencijos tyrimų: prostatos vėžio prevencijos tyrimo (PCPT; n = 5725) ir seleno ir vitamino E vėžio prevencijos tyrimo (SELECT; n = 22 173).

PSA genetinis balas paaiškino 7,3 proc.P = 7,0 × 10–98) pradinio PSA svyravimų PCPT tyrimo metu ir 8,8 % (P = 7,0 × 10–476) SELECT bandymo metu. Be to, rezultatas nebuvo susijęs su prostatos vėžio būkle, remiantis abstrakčiais, PCPT (AR, 0,98; P = 0,71) arba PASIRINKTI (ARBA, 1,04; P = 0,98) bandymų, „kuris patvirtina, kad jis atspindi gerybinius PSA pokyčius“, rašė mokslininkai.

„Tai džiugina, nes galime parodyti, kad šie genetiniai variantai yra tvirti veiksmingi veiksniai“, – sakė Kachuri.

Toliau tyrėjai ištyrė galimą klinikinį PSA genetinio koregavimo naudą, nagrinėdami perklasifikavimą ties biopsijos siuntimo slenksčiais realioje aplinkoje Kaiser Permanente.

„Idėja yra ta, kad kiekvienas žmogus turi ypatingą vertę šiam genetiniam balui, kuris atspindi jo unikalią genetiką. Ką mes norėtume padaryti, tai atsižvelgti į jų informaciją jų PSA verte“, – sakė Kachuri. „Vienas iš būdų apie tai galvoti yra tai, kad stebima PSA vertė yra šiek tiek triukšminga, ji gali atspindėti PSA pokyčius dėl vėžio, tačiau taip pat gali užfiksuoti kitus veiksnius, turinčius įtakos PSA. Ir vienas iš šių veiksnių yra genetika. Tai, ką mes čia darome, yra tai, kad naudojame šį genetinį balą bandydami ištaisyti tam tikrą triukšmą. Dėl to kieno nors genetiškai pakoreguota PSA vertė gali būti didesnė arba mažesnė už išmatuotą PSA, remiantis jų genetika.

Tyrėjai nustatė, kad naudojant PSA genetinį balą vietoj PSA, 19,6% neigiamų biopsijų būtų išvengta vyrams, nesergantiems prostatos vėžiu, o 15,7% pacientų, kurių Gleason balas yra mažesnis nei 7, būtų perklasifikuoti kaip netinkami biopsijai. .

Naudodami tuos pačius 2 tyrimus, mokslininkai įvertino genetiškai pakoreguotą PSA agresyvaus prostatos vėžio aptikimo kontekste, apibrėžtą kaip Gleasono balas 7 ar daugiau, PSA 10 ng/ml ar daugiau, T3 arba T4 stadiją ir (arba) tolimą ar mazginį vėžį. metastazių. Jie nustatė, kad genetinės rizikos balas, palyginti su pradiniu PSA, turėjo didesnį ryšį su agresyviu prostatos vėžiu ir padidino plotą po kreive (AUC) PCPT tyrime (OR, 3,03; P = 3,5 × 10-7; AUC, atitinkamai 0,72 ir 0,68) ir SELECT bandymas (OR, 3,37; P = 3,5 × 10-11; AUC, 0,78 ir 0,74).

„Mūsų išvados yra įdomios, nes galime parodyti, kad galime panaudoti šiuos genetinius atradimus, gautus iš visos genomo asociacijos tyrimų, siekdami pagerinti prostatos vėžio aptikimą ir, tikiuosi, pabandyti PSA padaryti naudingesniu ir tikslesniu atrankos biomarkeriu. “, padarė išvadą Kachuri ir pridūrė, kad į būsimus tyrimus turėtų būti įtrauktas PSA genetinis balas įvairiose protėvių populiacijose, nes šis tyrimas daugiausia buvo atliktas su Europos kilmės vyrais, taip pat genetinio PSA koregavimo apibūdinimas įvairiose klinikinėse situacijose ir pacientų populiacijose.

Louis M. Weiner, MD, iš Džordžtauno Lombardžio visuotinio vėžio centro, kuris dirbo spaudos instruktažo moderatoriumi, pagyrė Kachuri, taip pat suabejodamas, kaip ji mano, kad ši technologija būtų pritaikyta įprastai praktikai.

„Iš tikrųjų esu gana optimistiškai nusiteikęs, kad tai yra kažkas, ką galima palyginti lengviau išversti, nei galbūt kai kuriuos kitus genetinės rizikos balų pritaikymus“, – atsakė ji. „Ir dalis to yra ta, kad genetinis tyrimas ir genetinės informacijos matavimas jau vyksta įvairiuose kontekstuose ir skirtingose ​​sveikatos priežiūros sistemose. Šio tipo tyrimams nereikia viso genomo sekos nustatymo, tai gali būti kažkas, ką galima lengvai atlikti naudojant genotipą, kuris nėra toks brangus ir lengviau įgyvendinamas.

Be to, priežastis, kodėl aš optimistiškai žiūriu į šio vertimą, yra ta, kad sudėtinga dalis yra genetinės rizikos balo apskaičiavimas. Bet tada diegimas yra nesudėtingas, nes vis dar naudojame PSA, kuris yra biologinis žymeklis, kurį žmonės yra gerai susipažinę, o gydytojai yra susipažinę su juo. Tai šiek tiek trumpesnis priėmimo laikotarpis.

Nuoroda

Kachuri L, Graff RE, Berndt SI ir kt. Genetiniai PSA koncentraciją lemiantys veiksniai pagerina prostatos vėžio patikrą. Pristatyta: AACR metiniame susirinkime 2022 m.; balandžio 8-13 d.; Naujasis Orleanas, Luiziana. Santrauka 8.