Genų terapijos pradininkė apmąsto Opus Genetics karjerą, tikslus

Jean Bennett, medicinos mokslų daktaras, Luxturna, pirmosios FDA patvirtintos genų terapijos išradėjas ir bendradarbis, dabar yra mokslinis vienas iš įkūrėjų ir yra Opus Genetics, įkurtos tirti genų terapijas retoms tinklainės ligoms, valdyboje.

Bennettas siekia naudoti genų terapiją itin retoms ligoms gydyti, kad galiausiai būtų nukreiptas į ligas, kurios labiau paplitusios populiacijoje.

Healio / OSN kalbėjosi su Bennett apie jos karjerą tiriant genų terapiją ir apie tai, ką ji mato Opus Genetics ateityje.

Healio/OSN: Kaip pradėjote tyrinėti genų terapijas?

Benetas: Susidomėjau daug anksčiau, nei genų terapija iš tikrųjų buvo išbandyta patvirtintame klinikiniame tyrime. Kai baigiau daktaro laipsnį, buvo įdomus laikas, kai buvo pradėtos kurti technologijos, leidžiančios išskirti genus ir juos perkelti, klonuoti ir išreikšti ląstelėse ir galiausiai gyvūnai. Taigi natūralu, kad man ir daugeliui kitų žmonių lemputė užgeso ir pasakė: „Aha! Jei galite perkelti šiuos genus, galbūt galėsite juos perkelti ir gydyti ligas. Nebuvo įrodyta, kad tuo metu buvo įmanoma perduoti genus į gyvo gyvūno ląsteles. Teko įveikti daugybę kliūčių, įskaitant būdus, kaip saugiai pristatyti genus į tikslines ląsteles, kad būtų galima įvertinti, ar jie aktyvūs, ar daro poveikį ir pan.

Tai buvo maždaug prieš 40 metų ir kai gavau savo pirmąjį darbą Pensilvanijos universitete, tada aš nuoširdžiai bandžiau įveikti tas įvairias kliūtis su savo bendradarbiais.

Healio/OSN: Kaip jūsų kelias atvedė nuo tyrimų atlikimo ir „Luxturna“ (voretigene neparvovec-rzyl, „Spark Therapeutics“) išradimo iki dabartinės „Opus Genetics“ įkūrėjos ir sėdėjimo jos valdyboje?

Benetas: Didžioji mano darbo dalis buvo susijusi su akimis ir ypač tinklaine. Nuo pat pirmųjų dienų bandžiau išsiaiškinti būdus, kaip gyvų gyvūnų tinklainėje pristatyti genus, kad galų gale tai būtų galima panaudoti aklumui gydyti.

Pirmą didelę sėkmę pasiekėme maždaug 2000 m., kai pritaikėme tai, ką supratome, kaip perduoti genus į tinklainę. Mes juos klonavome ir sukūrėme rekombinantinius virusinius vektorius, kuriuos panaudojome šiems genams pristatyti, ir parodėme, kad jie yra saugūs gyvūnams. Mano bendradarbiai turėjo tris šunis, kurie gimė su įgimtu aklumu, kuris buvo panašus į Leberio įgimtą amaurozę vaikams. Išskyrėme įprastą geno versiją, kuri mutavusi sukėlė šią šuniukų ligą. Nusprendėme: „Išbandykime tai su šiais trimis gyvūnais“, ir štai, šių šuniukų regėjimas labai pagerėjo. Buvo labai įdomu matyti šiuos akluosius šunis, ir, žinoma, kilo natūralus klausimas: „Ar nebūtų puiku matyti akluosius vaikus?

Dėl to mūsų grupė atliko įvairius klinikinių tyrimų etapus, o keletas kitų tuo pačiu metu atliko klinikinius tos pačios ligos tyrimus. Mes baigėme įvairias klinikinių tyrimų fazes, o 2017 m. gavome FDA patvirtinimą Luxturna. Sukūrėme aklumo genų terapijos būdą, nes anksčiau tokio kelio nebuvo. Turėjome tai sukurti patys, vadovaudamiesi FDA rekomendacijomis. Dabar natūralu sakyti: „Kaip galime panaudoti savo patirtį kurdami kitų akinančių ligų gydymo būdus?

Healio/OSN: Ar galite sugriauti „Opus Genetics“ tikslą?

Benetas: Jei turėčiau tai apibūdinti trumpai, tai būtų sukurti supaprastintą genetinio aklumo intervencijų kūrimo būdą. Siekdami toliau plėsti, atrenkame kai kurias labiausiai apleistas paveldimo aklumo formas, kurių didžioji farmacija tradiciškai nepaliestų, nes jos yra itin retos (ypač retos), kartu sukuriame naujus našlaičių gamybos mastus ir efektyvumą. Siekiame atlikti šiuos tyrimus, tikėkimės, kad padėtų žmonėms, sergantiems įgimta Leberio amauroze 5, bet taip pat paniekintume tokį požiūrį, kad galėtume gydyti daugelį kitų žmonių, sergančių pirminėmis fotoreceptorių ligomis.

Healio/OSN: Ar galite paaiškinti šių retų, bet niokojančių ligų gydymo metodų tyrimo svarbą?

Benetas: Tai niokojančios ligos, todėl norime padėti pacientams ir jų šeimoms, kurie kenčia įprastą dieną. Pagalba šeimoms yra pagrindinis tikslas; tačiau taip pat norime pasinaudoti šia patirtimi, kad greičiau sukurtume gydymą papildomoms apakinančioms ligoms gydyti. Ligos, į kurias siekiame nukreipti, yra vienos iš sunkiausių, nes jos paveikia kūdikius ir mažus vaikus. Yra daug kitų aklumo formų, kurios nėra tokios sunkios, bet atima iš žmonių regėjimą. Galbūt dar blogiau, jie atima iš jų regėjimą po to, kai jie pamėgo regėjimą ir tampa nuo jo priklausomi, todėl tai kenkia ir psichologiškai. Visų pirma turiu omenyje pigmentinį retinitą. Jei galime parodyti, kad galime išspręsti problemą sergant viena sunkiausių ligų, manau, tai padės atverti kelią aklumui, kurį sukelia daug labiau paplitusios ligos, pvz., pigmentinis retinitas.

Healio/OSN: Šiuo metu klinikoje yra paskelbtos dvi terapijos, kurios bus kuriamos. Ar galite šiek tiek paaiškinti, kaip jie veikia?

Benetas: Kaip ir taikinys, su kuriuo dirbome iš pradžių, visos šios ligos turi bendrą vardiklį, nes mutacijos neleidžia gamintis ir (arba) tinkamai funkcionuoti geno koduojamam baltymui. Taigi, trūksta baltymo arba netinkamai veikia baltymas, kuris sukelia ligą. Mes naudojame paprasčiausią genų terapijos metodą, nes pristatome normalią ligą sukeliančio geno kopiją, tikėdamiesi pakeisti trūkstamą funkciją. Yra sudėtingesnių genų terapijos metodų, kai kuriuos iš jų šiuo metu sprendžia kitos grupės, pavyzdžiui, genų redagavimas, kurio tikslas yra įeiti ir sujungti teisingą DNR seką konkrečioje vietoje. Mes pasirinkome savo ligos taikinius, nes akivaizdu, kad priežastis yra to konkretaus geno ar baltymo funkcijos trūkumas. Manome, kad tai logiškas sprendimas.

Healio/OSN: Kokie tolesni jūsų tyrimo žingsniai?

Benetas: Aš ir toliau stengiuosi sukurti dujotiekį, kuris leistų mums judėti į priekį ir laipsniškai išjuokti kitas genų terapijos strategijas. Mes galvojame apie medžiagų apykaitos ligas, kurios paveikia tinklainę, ir apie tai, kaip galėtume su jomis įsikišti, taip pat apie strategijas, kurios galėtų būti bendro pobūdžio, kai neprivalome pateikti konkretaus geno kiekvienai ligai. Pavyzdžiui, galbūt yra vienas genas, kontroliuojantis medžiagų apykaitos kelią, kuris gali palengvinti ligą daugeliu skirtingų genų sukeltų sąlygų.

Healio/OSN: Kokie tolesni Opus Genetics žingsniai?

Benetas: Dabar, kai susikūrė Opus Genetics, prasideda tikrasis darbas. Subursime komandą ir parengsime tvarkaraščius, kad galėtume efektyviai ir saugiai pradėti klinikinius tyrimus ir juos greitai vykdyti, taip pat atliksime gamtos istorijos tyrimus, kad palaikytume galimus būsimus teisinius pareiškimus. Iš esmės mes surenkame visas tas dalis ir leidžiame jas dirbti kartu.

Healio/OSN: Ar turite dar ką nors pridėti?

Benetas: Esu dėkingas Kovos su aklumu fondui, RD fondui ir šios naujos įmonės finansuotojams bei partneriams už tai, kad tai įmanoma. „Opus“ yra pirmoji išskirta įmonė, kurią viduje sumanė ir įsteigė RD fondas ir kuriai vadovauja pramonės ir verslo ekspertai dr. Ben Yerxa, dr. Rusty Kelley, Peter Ginsberg ir Jason Menzo, siekiant įgyvendinti fondo misiją. Jie stengiasi paskatinti šių retų būklių gydymo metodus, ir tai naujas požiūris, sukurtas pacientų ir jiems. Manau, kad jie turėtų būti akredituoti pionieriai šioje erdvėje, judėdami į priekį, kad sukurtų šių niokojančių sąlygų gydymą.