Be infekcijų, įgimta širdies liga (CHD) yra pagrindinė kūdikių mirtingumo priežastis. Informavo kūdikiai, kuriuos ji mato NICU, Sarah Morton, medicinos mokslų daktarėgydantis gydytojas Naujagimių medicinos skyrius Boston Children’s, savo karjerą skyrė CHD genetinių priežasčių supratimui. Jos išvados atskleidžia, ko tėvai ir priežiūros paslaugų teikėjai gali tikėtis šiems kūdikiams augant.
Yra žinoma, kad CHD turi stiprų genetinį komponentą. Tačiau mažiau nei pusė pacientų gauna genetinę diagnozę, sako Mortonas. Darbas Bostono vaikų klube Naujagimių genomikos programair bendradarbiaujant su Amy Roberts, MDŠirdies ir kraujagyslių genetikos tyrimų programos direktorius, Mortonas siekia išspręsti daugiau atvejų, kad būtų galima pritaikyti individualesnius metodus, kaip pagerinti naujagimių sveikatą ir vystymosi rezultatus.
„Genetinės diagnozės žinojimas leis mums pagerinti priežiūrą, numatant konkrečius pacientų poreikius ir teikiant tikslinę priežiūrą, siekiant pagerinti rezultatus po širdies operacijos“, – sako ji. “Apskaičiuota, kad daugiau nei 400 genų prisideda prie CHD, tačiau mes nustatėme tik 200 iš jų.”
Šių genų variantai yra labai reti ir juos aptikti reikės sudėtingų genetinių metodų. Mortonas imasi beveik visų įmanomų tyrimo būdų. The Vaikų širdies genomikos konsorciumas (PCGC), kuriai priklauso Mortonas, sukaupė daugiau nei 16 000 vaikų duomenų bazę. Maždaug penktadalis jų yra Bostono vaikų ligoninės pacientai. Daugiau nei 5 000 konsorciumo dalyvių atliko egzomų seką, o daugiau nei 3 000 – visas genomas. Dėl to buvo atrasti keli nauji genai.
ŠKL ir neurologinis vystymasis
Vienas dalykas, kuris domina Mortoną, yra dažnas genetinis ryšys tarp ŠKL ir neurologinio vystymosi sutrikimų. Anksčiau šie sutrikimai dažnai buvo siejami su širdies operacijos komplikacijomis arba tiesiog silpna širdimi. Tačiau šie veiksniai paaiškina tik apie 30 procentų rizikos, pažymi Mortonas.
„Daugelis širdies vystymosi ir neurologinio vystymosi genų yra bendri“, – sako ji.
Istorija apie TAF1 genas iliustruoja šį teiginį. Prieš keletą metų Mortonas peržiūrėjo paciento, gimusio su a skilvelių pertvaros defektas kurie taip pat turėjo hidrocefalija ir pasaulinis vystymosi vėlavimas. Per genominę seką Mortonas ir jos kolegos rado variantą TAF1. Šis genas niekada anksčiau nebuvo susijęs su ŠKL. Bet tai turėjo buvo susijęs su sindrominiu intelekto sutrikimu, intrauteriniu augimo apribojimu, hipotonija ir distonija / parkinsonizmu. Ar tai buvo tikėtina CHD priežastis?
Morton pradėjo nagrinėti bylą, kai susidūrė su antruoju Bostono vaikų ligonine su a TAF1 variantas, Fallo tetralogija, motorinis ir žodinis vėlavimas. Nagrinėdamas medicinos literatūroje pateiktas ataskaitas, ji pastebėjo, kad daugelis pacientų, sergančių TAF1 variantai ir intelekto ar vystymosi vėlavimas (ID/DD) taip pat turėjo širdies sutrikimų, nors jie nebuvo paryškinti. Iš viso ji nustatė 26 pacientus TAF1 mutacijų literatūroje, ir nustatė, kad maždaug pusė sirgo ŠKL. Ji pranešė apie šias išvadas, patvirtintas PCGC duomenimis, 2020 metų leidinyje.
Atlikdamas susijusius tyrimus Mortonas bendradarbiavo su Ellen Grant, MD, Jane Newburger, MD, MPHir kiti kolegos atlikti smegenų MRT tyrimus pacientams, sergantiems Fallo tetralogija ir vieno skilvelio CHD. Jie nustatė smegenų sulankstymo pokyčius, kurie gali numatyti, kurie kūdikiai, sergantys ŠKL, vėliau rizikuoja susirgti pažinimo sutrikimais, pvz., sutrikusia vykdomoji funkcija. Tokiems kūdikiams gali būti naudinga ankstyva intervencija.
Ryšys tarp CHD ir vėžio?
Kita Mortono tyrimų dalis yra genetinis ryšys tarp ŠKL ir vėžio rizikos. „Žinome, kad CHD sergantys pacientai vėžiu suserga anksčiau ir dažniau“, – sako ji. „Sunku žinoti, ar genetiniai variantai yra atsakingi, nes vėžys vaikams yra labai retas. Man įdomu registruoti pacientus ir sužinoti daugiau.
Mortonas pažymi, kad daugelis genų, kurie vaidina pagrindinį vaidmenį ankstyvame vystymosi etape, taip pat gali veikti kaip vėžio genai, jei jų funkcija vėliau prarandama. Praėjusiais metais ji paskelbė studijoje JAMA kardiologija lyginant 4 443 pacientus, sergančius ŠKL, iš PCGC duomenų bazės su 9 808 kontrolinėmis grupėmis. Sergančiųjų ŠKL žalingų variantų su vėžiu susijusiuose genuose skaičius padidėjo 30 proc. Šie variantai dažniausiai buvo nustatyti pacientams, kurie taip pat sirgo ne širdies ligomis, įskaitant ID / DD.
„Jei yra ryšys tarp ŠKL ir vėžio, tai būtų didžiulis požymis keisti vėžio atrankos metodus pacientams, sergantiems ŠKL“, – sako Mortonas.
Genų perkėlimas per slenkstį
Ieškodamas daugiau genetinių ŠKL priežasčių, Mortoną ypač domina DNR segmentų variantai, kurie nekoduoja baltymų, o reguliuoja kitų genų ekspresiją – juos įjungia arba išjungia. Kaip ji detalizavo išsamus straipsnis Gamtos apžvalgos Kardiologija, variantai šiuose nekoduojančiuose regionuose gali sudaryti apie 55 procentus genetiškai nepaaiškintų ŠKL atvejų. Daugelis šių variantų atsiranda po pastojimo, o ne paveldimi, ir dažnai paveikia genus, kurie yra išreikšti ankstyviausiose atsiradusiose širdies ląstelėse.
Ir tai yra dar vienas Mortono požiūris: ieškoma genų, susijusių su širdies vystymusi apskritai, padedant mašininiam mokymuisi, ir ieškoma variantų šiuose regionuose pacientams, sergantiems ŠKL. Tada ji gali modeliuoti jų poveikį žmogaus širdies ląstelėse, sukurtose naudojant kamieninių ląstelių technologiją, bendradarbiaudama su laboratorija William Pu, MD. Ji mano, kad tai gali užpildyti dar 5 procentus atvejų.
NICU plėtojant genominių tyrimų programą, Mortonas gali dalytis genetine informacija su vaikų, gimusių su ŠKL, šeimomis, jei bet kuris nustatytas variantas buvo tinkamai patikrintas kaip tikėtinas veiksnys.
„Kai tik galime perkelti geną per slenkstį, galime įtraukti jį į genetinius tyrimus ir pastūmėti mediciną į priekį“, – sako Mortonas.
Sužinokite daugiau apie naujagimių genomikos programą Bostono vaikams.