Keistas imuniteto nuo hipertenzijos atvejis


Autorius

Dėl aukšto kraujospūdžio beveik visada širdis susilpnėja.

Keista, bet kai kurie pacientai, turintys mutavusį PDE3A geną, buvo apsaugoti nuo su hipertenzija susijusių pažeidimų.

Berlyno mokslininkai dešimtmečius tiria keistą paveldimą ligą, dėl kurios pusė žmonių tam tikrose šeimose turi šokiruojančiai trumpus pirštus ir neįprastai aukštą kraujospūdį. Negydomi asmenys dažnai miršta nuo insulto sulaukę 50 metų. Berlyno Max Delbrück centro (MDC) mokslininkai 2015 m. išsiaiškino šios būklės kilmę, o po penkerių metų sugebėjo ją patikrinti naudodami gyvūnų modelius: mutaciją. fosfodiesterazės 3A gene (PDE3A) jo užkoduotas fermentas tampa pernelyg aktyvus, pakeičiantis kaulų augimą ir sukeliantis kraujagyslių hiperplaziją, dėl ko padidėja kraujospūdis.

Atsparus su hipertenzija susijusiems pažeidimams

„Dėl aukšto kraujospūdžio beveik visada širdis susilpnėja“, – sako dr. Enno Klußmann, Max Delbrück centro Inkaruoto signalizavimo laboratorijos vadovas ir Vokietijos širdies ir kraujagyslių tyrimų centro (DZHK) mokslininkas. Kadangi jis turi siurbti prieš didesnį slėgį, aiškina Klußmann, organas bando sustiprinti kairįjį skilvelį. “Tačiau galiausiai dėl to sustorėja širdies raumuo, žinomas kaip širdies hipertrofija, dėl kurio gali atsirasti širdies nepakankamumas, dėl kurio labai sumažėja jo siurbimo pajėgumas.”

Trumpų pirštų hipertenzija šeima

Trumpi pirštai vienoje šeimoje. Kreditas: Sylvia Bähring

Tačiau tai neįvyksta hipertenzija sergantiems pacientams, turintiems trumpus pirštus ir PDE3A genus. „Dėl priežasčių, kurios dabar iš dalies, bet dar nevisiškai suprantamos, atrodo, kad jų širdys nėra apsaugotos nuo žalos, kuri dažniausiai kyla dėl aukšto kraujospūdžio“, – sako Klußmann.

Tyrimą atliko Max Delbrück centro, Charité – Universitätsmedizin Berlin ir DZHK mokslininkai. Jis buvo paskelbtas žurnale. Tiražas. Be Klußmann, galutiniai autoriai buvo Max Delbrück centro profesoriai Norbertas Hübneris ir Michaelas Baderis, taip pat dr. Sylvia Bähring iš Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų centro (ECRC), bendros Charité ir Max Delbrück centro institucijos.

Komanda, kurią sudarė 43 kiti mokslininkai iš Berlyno, Bochumo, Heidelbergo, Kaselio, Limburgo, Liubeko, Kanados ir Naujosios Zelandijos, neseniai paskelbė savo išvadas apie apsauginį genų mutacijos poveikį ir kodėl šie atradimai gali pakeisti širdies būdą. nesėkmė gydoma ateityje. Tyrime yra keturi pirmieji autoriai, iš kurių trys yra Max Delbrück centro mokslininkai ir vienas ECRC.

Normali širdis vs mutantinė širdis

Skerspjūvis per normalią širdį (kairėje), per vieną iš mutantinių širdžių (centre) ir per stipriai hipertrofinę širdį (dešinėje). Pastarajame padidėja kairysis skilvelis. Kreditas: Anastasia Sholokh, MDC

Dvi mutacijos, turinčios tą patį poveikį

Mokslininkai atliko tyrimus su žmonėmis, sergančiais hipertenzija ir brachidaktilijos (HTNB) sindromu, ty aukštu kraujospūdžiu ir neįprastai trumpais pirštais, taip pat su žiurkių modeliais ir širdies raumens ląstelėmis. Ląstelės buvo auginamos iš specialiai sukurtų kamieninių ląstelių, žinomų kaip indukuotos pluripotentinės kamieninės ląstelės. Prieš pradedant bandymus, mokslininkai pakeitė PDE3A geną ląstelėse ir gyvūnuose, kad imituotų HTNB mutacijas.

“Mes aptikome anksčiau nežinomą PDE3A geno mutaciją pacientams, kuriuos ištyrėme”, – praneša Bähring. “Ankstesni tyrimai visada parodė, kad fermento mutacija yra už katalizinės srities ribų, tačiau dabar mes radome mutaciją šios srities centre.” Keista, kad abi mutacijos turi tokį patį poveikį, nes dėl jų fermentas tampa aktyvesnis nei įprastai. Šis hiperaktyvumas pagreitina vienos iš svarbių ląstelės signalizacijos molekulių, žinomos kaip cAMP (ciklinis adenozino monofosfatas), kuri dalyvauja susitraukiant širdies raumens ląstelėms, skaidymą. „Gali būti, kad dėl šios geno modifikacijos – nepaisant jo vietos – dvi ar daugiau PDE3A molekulių susikaupia ir taip veikia efektyviau“, – įtaria Bähringas.

Baltymai išlieka tokie patys

Tyrėjai panaudojo žiurkės modelį, sukurtą naudojant CRISPR-Cas9 technologiją Michaelo Baderio laboratorijoje Max Delbrück centre, kad geriau suprastų mutacijų poveikį. “Mes gydėme gyvūnus izoproterenoliu, vadinamuoju beta receptorių agonistu”, – sako Klußmann. Tokie vaistai kartais vartojami pacientams, sergantiems paskutinės stadijos širdies nepakankamumu. Yra žinoma, kad izoproterenolis sukelia širdies hipertrofiją. „Tačiau stebėtina, kad tai įvyko su genų modifikuotomis žiurkėmis panašiai, kaip mes stebėjome laukinio tipo gyvūnus. Priešingai nei tikėjomės, esama hipertenzija situacijos nepablogino“, – teigia Klußmann. „Jų širdys buvo akivaizdžiai apsaugotos nuo šio izoproterenolio poveikio.

Tolesniuose eksperimentuose komanda ištyrė, ar specifinės širdies raumens ląstelių signalizacijos kaskados baltymai pasikeitė dėl mutacijos ir, jei taip, kokie. Per šią cheminių reakcijų grandinę širdis reaguoja į adrenaliną ir plaka greičiau reaguodama į tokias situacijas kaip susijaudinimas. Adrenalinas aktyvuoja ląstelių beta receptorius, todėl jie gamina daugiau cAMP. PDE3A ir kiti PDE sustabdo procesą chemiškai pakeisdami cAMP. „Tačiau mes nustatėme mažai skirtumų tarp mutantinių ir laukinių žiurkių tiek baltymų, tiek jų[{” attribute=””>RNA levels,” Klußmann says.

More calcium in the cytosol

The conversion of cAMP by PDE3A does not occur just anywhere in the heart muscle cell, but near a tubular membrane system that stores calcium ions. A release of these ions into the cytosol of the cell triggers muscle contraction, thus making the heartbeat. After the contraction, the calcium is pumped back into storage by a protein complex. This process is also regulated locally by PDE.

Klußmann and his team hypothesized that because these enzymes are hyperactive in the local region around the calcium pump, there should be less cAMP – which would inhibit the pump’s activity. “In the gene-modified heart muscle cells, we actually showed that the calcium ions remain in the cytosol longer than usual,” says Dr. Maria Ercu, a member of Klußmann’s lab and one of the study’s four first authors. “This could increase the contractile force of the cells.”

Activating instead of inhibiting

“PDE3 inhibitors are currently in use for acute heart failure treatment to increase cAMP levels,” Klußmann explains. Regular therapy with these drugs would rapidly sap the heart muscle’s strength. “Our findings now suggest that not the inhibition of PDE3, but – on the contrary – the selective activation of PDE3A may be a new and vastly improved approach for preventing and treating hypertension-induced cardiac damage like hypertrophic cardiomyopathy and heart failure,” Klußmann says.

But before that can happen, he says, more light needs to be shed on the protective effects of the mutation. “We have observed that PDE3A not only becomes more active, but also that its concentration in heart muscle cells decreases,” the researcher reports, adding that it is possible that the former can be explained by oligomerization – a mechanism that involves at least two enzyme molecules working together. “In this case,” says Klußmann, “we could probably develop strategies that artificially initiate local oligomerization – thus mimicking the protective effect for the heart.”

Reference: “Mutant Phosphodiesterase 3A Protects From Hypertension-Induced Cardiac Damage” by Maria Ercu, Michael B. Mücke, Tamara Pallien, Lajos Markó, Anastasiia Sholokh, Carolin Schächterle, Atakan Aydin, Alexa Kidd, Stephan Walter, Yasmin Esmati, Brandon J. McMurray, Daniella F. Lato, Daniele Yumi Sunaga-Franze, Philip H. Dierks, Barbara Isabel Montesinos Flores, Ryan Walker-Gray, Maolian Gong, Claudia Merticariu, Kerstin Zühlke, Michael Russwurm, Tiannan Liu, Theda U.P. Batolomaeus, Sabine Pautz, Stefanie Schelenz, Martin Taube, Hanna Napieczynska, Arnd Heuser, Jenny Eichhorst, Martin Lehmann, Duncan C. Miller, Sebastian Diecke, Fatimunnisa Qadri, Elena Popova, Reika Langanki, Matthew A. Movsesian, Friedrich W. Herberg, Sofia K. Forslund, Dominik N. Müller, Tatiana Borodina, Philipp G. Maass, Sylvia Bähring, Norbert Hübner, Michael Bader and Enno Klussmann, 19 October 2022, Circulation.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060210

(function(d,s,id){var js,fjs=d.getElementsByTagName(s)[0];if(d.getElementById(id))return;js=d.createElement(s);js.id=id;js.src=”https://connect.facebook.net/en_US/sdk.js#xfbml= 1&version=v2.6″;fjs.parentNode.insertBefore(js,fjs);}(dokumentas,’scenarijus’,’facebook-jssdk’));