Mokslininkai žengia pagrindinį žingsnį siekdami atskleisti genetines ALS šaknis

ašJei susitrauktumėte „Magiškojo mokyklinio autobuso“ stiliaus kelionei į ALS paciento neuronus, beveik kiekvieną kartą pamatytumėte tą patį – pagrindinį baltymą, susisukantį į gumulėlius ir dingusio įprastoje vietoje ląstelės branduolyje.

Tai niokojančios neurologinės ligos požymis, o jos poveikis ilgą laiką žavėjo mokslininkus. Dabar trečiadienį paskelbta pora tyrimų padeda atskleisti paslaptį.

Tyrėjai išsiaiškino, kad dėl molekulės, kuri apdoroja ir ruošia RNR, defektų ląstelės išskiria klaidingas UNC13A – baltymo, turinčio įtakos neuronų signalų vieni kitiems – versijas. Genetiniai UNC13A variantai, susiję su ALS, pablogina problemą, nes pacientams, turintiems daugiau šių variantų kopijų, dažniausiai būna didesnis baltymų trūkumas ir trumpesnis išgyvenamumas.

skelbimas

Mokslininkų vadovaujamos komandos Stanfordas ir Londono universiteto koledžas iš esmės padarė tą patį atradimą tuo pačiu metu, abi ataskaitos buvo paskelbtos vienu metu žurnale Nature. Jų išvados rodo, kad baltymų gamybos koregavimas pacientams, sergantiems ALS, gali būti naudinga gydymo strategija, nors mokslininkai pirmiausia turės išsiaiškinti, kiek baltymų jiems reikia nukreipti, ir geriausią būdą tai padaryti.

„Šis atradimas mums daug pasako apie tai, kaip liga veikia. Ir tai leidžia sukurti terapiją ir ją išbandyti“, – sakė Aaronas Gitleris, Stanfordo genetikas ir vyresnysis vieno iš tyrimų autorius. “Bet laukia dar ilgas kelias”.

skelbimas

Šiuo metu nėra išgydoma amiotrofinė šoninė sklerozė – mirtina liga, kuria serga maždaug 5 iš 100 000 žmonių Jungtinėse Valstijose. Sergant ALS, smegenų ir nugaros smegenų neuronai, valdantys jūsų kūno dalis, įskaitant rankas ir kojas, nustoja veikti ir miršta. Iš pradžių dėl to gali būti sunku vaikščioti ar bėgti. Būtent tai privertė beisbolo ikoną Lou Gehrigą 1939 m. išeiti į pensiją. (ALS taip pat žinomas kaip Lou Gehrig liga).

Laikui bėgant sugenda ir kvėpavimą kontroliuojantys krūtinės raumenys. Dauguma ALS sergančių pacientų miršta per dvejus ar penkerius metus po diagnozės nustatymo, dažniausiai dėl kvėpavimo nepakankamumo.

Beveik visų pacientų galvos ir stuburo smegenų neuronai skiriasi nuo nesergančių žmonių neuronų neabejotinai: su tais mazgeliais baltymų gumuliukais.

Šis baltymas, TDP-43, prisitvirtina prie pasiuntinio RNR ir reguliuoja, kurie genetinio kodo bitai naudojami baltymų gamybai. Šį veiksmą galite įsivaizduoti kaip esė redagavimą. Išsaugokite vieną pastraipą ir išbraukite kitą, o jūsų istorija dabar bus skaitoma kiek kitaip. Tas pats pasakytina ir apie baltymus, kai vadinamasis alternatyvus sujungimas sukuria kelias baltymo versijas, kurių kiekviena elgiasi šiek tiek skirtingai.

Gitlerio komanda, kuri 15 metų studijavo TDP-43, ieškojo sujungimo klaidų, susijusių su ALS, galinčių atlikti pagrindinį vaidmenį sergant ligomis, pavyzdžių. Tyrėjai jau rado vieną tokį pavyzdį, o neseniai atliktame tyrime Stanfordo grupė ieškojo kitų viešai prieinamų duomenų.

Jie rado 66 genus, kurie buvo skirtingai sujungti pacientams, sergantiems ALS. Vienas iš jų – UNC13A – iškart patraukė Gitlerio akį. Taip yra todėl, kad baltymas, reguliuojantis, kaip neuronai siunčia vienas kitam cheminius signalus, ankstesniuose genetiniuose tyrimuose buvo susijęs su ALS. Autoriai nustatė, kad UNC13A RNR ALS sergantiems pacientams apima papildomą genetinės sekos atkarpą. Ši seka pasirodė tik ląstelėse, kurių branduolyje trūksta TDP-43, o tai rodo, kad baltymas paprastai padeda iškirpti šią sritį.

Sujungimo klaidos buvo dar dažnesnės tarp pacientų, sergančių genetiniais UNC13A variantais, susijusiais su didesne ALS rizika. Gitlerio laboratorijos magistrantė Rosa Ma nustatė, kad šie variantai, žinomi kaip vieno nukleotido polimorfizmai, nebuvo tik kokioje nors atsitiktinėje UNC13A dalyje – jie buvo klaidos vietoje arba šalia jos. Ir pacientai, turintys dvi variantų kopijas, po diagnozės mirė greičiau nei tie, kuriems buvo vienas arba nė vienas.

„Šaudyk, tai bus didelis“, – prisimena Gitleris, kai pamatė mamos radinį. „Tavęs rėkia, kad tai svarbu, nes tai įrodo žmogaus genetika“.

(„Šauti“ gal ir nebuvo tikslus jo žodis, pripažino Gitleris. Bet tai artima.)

Tuo tarpu Londono universiteto koledžo grupė padarė beveik tą patį atradimą. Kai abi komandos sužinojo viena apie kitos pažangą, jos sudarė netradicinį susitarimą: jie įkėlė savo dokumentus į išankstinio spausdinimo serverį bioRxiv (tai reiškia, kad jie dar nebuvo recenzuoti) lygiai tuo pačiu metu, prieš pateikdami juos „Nature“, kur toliau koordinavo veiksmus. jų progresas.

„Deja, per daug dėmesio skiriama tam, kad būtų pirmieji skelbiant rezultatus, todėl iš pradžių žinojimas, kad kita komanda dirbo su tais pačiais rezultatais, sukėlė tam tikrą nerimą“, – el. laiške sakė vyresnysis JK grupės tyrimo autorius Pietro Fratta. . „Tiesa, labai įdomu, kad abu priėjome prie tų pačių išvadų, ir tai iš tikrųjų patvirtina mokslą, kuriuo remiasi.

Mokslininkai dabar tiria, kaip savo atradimą paversti ALS gydymu. Vienas iš būdų tai padaryti galėtų būti trumpas genetinio kodo fragmentas, kuris jungiasi su pasiuntinio RNR ir užkerta kelią UNC13A sujungimo defektams arba juos ištaiso. Tokia yra „Spinraza“ – populiariausio vaisto nuo stuburo raumenų atrofijos – sekinančios nervų ir raumenų ligos – idėja.

Tačiau neaišku, ar tai padėtų vien tik UNC13A, ar tyrėjams reikėtų atkreipti dėmesį į daugybę sujungimo klaidų. Gitlerio komanda tik pradeda spręsti šį klausimą.

Vis dėlto tyrimai kelia vilčių tarp ALS ekspertų, kurie pabrėžia, kad patvirtinti, veiksmingi ligos gydymo būdai yra labai reikalingi. Maisto ir vaistų administracija šiuo metu peržiūri vaistų paraišką iš Amylyx Pharmaceuticals, tačiau nėra garantijos, kad biotechnologijų gydymas bus patvirtintas. „BrainStorm Cell Therapeutics“ dar nepateikė prašymo patvirtinti savo ALS vaistą, kai praėjusiais metais FDA išreiškė susirūpinimą dėl bendrovės klinikinių tyrimų rezultatų.

“Aš manau [this study’s] pradeda formuoti savotišką naują požiūrį į ligą“, – sakė Solko instituto neurologas Samas Pfaffas, kuris nė vienoje iš naujausių ataskaitų nedalyvavo. “Tai yra puikus atskaitos taškas, norint pradėti daug rimčiau galvoti apie sujungimą ir bandyti gydyti defektus, kurie gali atsirasti.”

Pataisymas: Ankstesnėje šios istorijos versijoje buvo neteisingai teigiama, kad „BrainStorm Cell Therapeutics“ pateikė FDA paraišką dėl eksperimentinio ALS vaisto.