Tyrėjai atskleidžia sunkių su EBF3 susijusių neurologinio vystymosi sutrikimų genetinį pagrindą


EBF3 genas koduoja evoliuciškai konservuotą baltymą – transkripcijos faktorių, kuris reguliuoja daugybę neurologinių ir neurologinių vystymosi procesų. 2016 m. dr Hsiao Tuan Chao adresu Baylor medicinos koledžas ir Jan ir Dan Duncan Neurologijos tyrimų institutas (Duncan NRI) adresu Teksaso vaikų ligoninė, ir jos kolegos išsiaiškino, kad vienos funkcinės EBF3 geno kopijos praradimas sukelia sutrikimus, žinomus kaip 10q26 delecijos sindromas ir hipotonija, ataksija ir uždelsto vystymosi sindromas (HADDS).

Žmogaus genetinė įvairovė. Vaizdas suteiktas NIH / NHGRI
dr Hsiao Tuan Chao

Ši būklė sukėlė nemažą iššūkį gydytojams ir tyrėjams, nes jos pateikimas pacientams gali labai skirtis. Šiame tyrime Chao, docentas pediatrijaneurologija ir iš neuromokslas Baylor ir kiti mokslininkai iš Nediagnozuotų ligų tinklo ir Duncan NRI nusprendė geriau suprasti šią būklę.

Kelias į atradimą

Netrukus po to, kai Chao ir jos kolegos atrado ryšį tarp EBF3 ir HADDS, ji atidarė pirmąją pasaulyje į EBF3 sutrikimus orientuotą kliniką Texas Children’s ir kartu su dr Michaelas Wanglerisdocentas molekulinė ir žmogaus genetika Baylor ir Texas Children’s, įvertino didžiausią asmenų, sergančių šia liga, skaičių vienoje institucijoje.

dr Michaelas Wangleris

Kai Chao ir jos komanda įvertino daugiau asmenų, turinčių su EBF3 susijusių sutrikimų, juos glumino faktas, kad kai kuriems pasireiškė subtilūs simptomai, o kiti kovojo su rimtais motorikos apribojimais ir tuo pačiu metu turinčiomis neuropsichiatrinėmis ligomis, tokiomis kaip nerimas, autizmas ar dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD). .

Su EBF3 susiję sutrikimai buvo nustatyti vos prieš penkerius metus, todėl iki šio tyrimo nebuvo ištirtas visas simptomų spektras ir molekuliniai ryšiai tarp simptomų profilio ir ligos sunkumo.

Tyrėjai nustatė, kad su EBF3 susiję neurologinio vystymosi sutrikimai yra vienodai pasiskirstę tarp vyrų ir moterų (A skydelis kairėje), o dauguma ligą sukeliančių variantų yra vėl (dešinėje esantis skydelis), jų nėra tėvuose. Vaizdas autorių sutikimas /Neurologijos metraščiai2022 m.

Derindami išsamią medicininės literatūros metaanalizę su išsamiu EBF3 geno variantų ir paciento savybių tyrimu, Chao ir jos komanda išsiaiškino, kad pacientai, turintys EBF3 geno variantų, paveikiančių kritinį regioną – EBF3 cinko piršto domeną (ZNF). kenčia nuo sunkesnės formos su EBF3 susijusio autizmo spektro ir neurologinio vystymosi sutrikimų nei asmenys, turintys kitų variantų.

„Sistemiškai lygindama klinikinę informaciją iš pacientų, kuriems diagnozuota HADDS, ir naudodama skaičiavimo metodus, kad atskleistų pagrindines sąsajas tarp tikslaus mutacijų pobūdžio ir molekulinės vietos su ligos simptomų sunkumu, mūsų komanda pateikė patobulintą šios būklės supratimą. .

Šios išvados leidžia gydytojams numatyti kiekvieno paciento klinikinę ligos eigą“, – sakė Bayloro Molekulinės ir žmogaus genetikos katedros dėstytojas Chao. Roberto ir Janice McNair fondo mokslininkas.

„Išsamus paciento charakteristikų spektro apibūdinimas kartu su algoritminiu numatymu ir funkciniu patvirtinimu vaisinių muselių ir ląstelių kultūros tyrimuose buvo labai svarbus šiems atradimams“, – sakė pirmasis autorius. Cole’as Deisserothasmedicinos studentas Chao laboratorija kuris yra įtrauktas į Baylor’s dviejų laipsnių medicinos mokslininko rengimo programa. „Kartu šie metodai atskleidė svarbų ZNF vaidmenį EBF3 reguliuojant vystymosi procesus ir ryšį su ligos sunkumu.

Cole’as Deisserothas

Šio tyrimo išvados padės gydytojams numatyti galimą ligos trajektoriją ir prognozę kiekvienam pacientui, kuriam diagnozuotas su EBF3 susijęs autizmo spektras ir susiję neurologinio vystymosi sutrikimai. Jie taip pat sudarys pagrindą būsimiems su EBF3 susijusių sutrikimų mechaniniams tyrimams ir palengvins tikslinės ir individualizuotos terapijos kūrimą skirtingoms paveiktų asmenų pogrupiams, remiantis molekulinėmis išvadomis.

„Šiame tyrime sukurta kiekybinė paciento charakteristikų analizė ir ligos sunkumo vertinimo algoritmai gali būti plačiai taikomi daugeliui kitų žmogaus neurologinio vystymosi sutrikimų, įskaitant autizmo spektro sutrikimus, ir gali padėti geriau prognozuoti diagnostiką ir prognozes, taip pat sukurti naujus tikslinius gydymo būdus. tomis sąlygomis“, – sakė Chao.

Domina visa šio tyrimo detalė? Raskite jį Neurologijos metraščiai.

Kiti tyrime dalyvavo Vanesa Lerma, Christina Magyar, Jess Pfliger, Aarushi Nayak, Nathan Bliss, Ashley Lemaire, Vinodh Narayanan, Christopher Balak, Ginevra Zanni, Maria Enza Valente, Enrico Bertini ir Paul Benke. Jie yra susiję su viena ar keliomis iš šių institucijų: Baylor College of Medicine, Jan ir Dan Duncan Neurologijos tyrimų institutas Teksaso vaikų ligoninėje, Case Western Reserve universitetas, Teksaso A&M universitetas, Kalifornijos universitetas San Diegas, Pavijos universitetas, Bambino Gesu. Vaikų ligoninė, Joe DiMaggio vaikų ligoninė ir McNair medicinos institutas.

Tyrimą rėmė Nacionaliniai sveikatos institutai, McNair medicinos institutas prie Roberto ir Janice McNair fondo, Burroughs Wellcome fondas, Marko A. Wallace’o fondas ir Vaikų neurologijos draugija bei fondas. Paramą taip pat teikė Baylor College of Medicine Medicinos Scientist Training Program, 2021 Child Neurology Foundation Neurodevelopmental Disabilities vasaros tyrimų stipendija, Gordono ir Mary Cain fondas ir Annie ir Bob Graham, Autizmo mokslo fondas, Europos retų neurologinių ligų informacinis tinklas ir Italijos sveikatos apsaugos ministerija.

Skaityti daugiau.