Santrauka: Reti AKAP11 geno variantai padidina bipolinio sutrikimo išsivystymo riziką kelis kartus, todėl tai yra stipriausias iki šiol nustatytas bipolinio sutrikimo rizikos faktoriaus genas.
Šaltinis: Platus institutas
Pagrindinis bipolinio sutrikimo gydymo būdas – litis – buvo patvirtintas prieš pusę amžiaus, bet nepadeda visiems pacientams ir turi reikšmingą šalutinį poveikį. Padaryta nedidelė pažanga ieškant geresnių gydymo būdų, iš dalies todėl, kad mokslininkai iki galo nesupranta, kaip atsiranda ši būklė arba kaip tiksliai veikia, kai litis pagerina simptomus.
Genetinis tyrimas, kuriame dalyvavo tūkstančiai žmonių, sergančių bipoliniu sutrikimu, atskleidė naują supratimą apie šios būklės molekulinius pagrindus.
Mokslininkų iš Stenlio psichiatrinių tyrimų centro prie MIT ir Harvardo, bendradarbiaujančių su kolegomis visame pasaulyje, vadovaujamos pastangos tiksliai nustato geną, vadinamą AKAP11, kaip stiprų bipolinio sutrikimo ir šizofrenijos rizikos veiksnį.
Išvados gali padėti suprasti, kaip veikia litis, nes žinoma, kad AKAP-11 baltymas sąveikauja su vaisto modifikuotu molekuliniu keliu. Nors buvo atrasta daug įprastų genetinių nedidelių poveikių variantų, AKAP11 yra pirmasis genas, turintis didelį poveikį bipolinio sutrikimo rizikai.
Šis rezultatas jau pradėjo naujus tyrimus, skirtus toliau tirti sutrikimus ląstelėse ir gyvūnuose, daugiausia dėmesio skiriant molekuliniams mechanizmams, kurie savo ruožtu gali padėti nustatyti biologinius žymenis, kad pacientai atitiktų gydymą ir sukurtų naujus gydymo būdus.
Tyrimas pasirodo Gamtos genetika.
„Šis darbas yra įdomus, nes tai pirmas kartas, kai turime geną, turintį didelio poveikio bipolinio sutrikimo mutacijas“, – sakė Stevenas Hymanas, Stanley psichiatrinių tyrimų centro direktorius, pagrindinis Broad ir Harvardo universiteto išskirtinis narys. Kamieninių ląstelių ir regeneracinės biologijos profesorius.
„Tai svarbus žingsnis link tokių ligų mechanizmų tyrimų, kurie per visą medicinos istoriją buvo sėkmingi gydymo būdai.
Didelis tyrimas, didelis efektas
Bipolinis sutrikimas yra sunkus, paveldimas nuotaikos sutrikimas, kuris paveikia maždaug 1 procentą gyventojų ir dažnai prasideda ankstyvame pilnametystėje. Geresnis supratimas apie būklės biologines šaknis gali padėti sukurti veiksmingesnę terapiją, galinčią pagerinti gyvenimo kokybę.
Stenlio centro mokslininkai bendradarbiavo su kolegomis iš viso pasaulio Bipolar Exome Consortium, kad nustatytų retus DNR sekos skirtumus, kurie keičia baltymus, tikėdamiesi atrasti tokius, turinčius didelę įtaką ligų rizikai. Nors retos mutacijos gali atsirasti tik nedaugeliui pacientų, didelis poveikis ligos rizikai reiškia, kad jos gali apšviesti su būkle susijusius biologinius mechanizmus.
Šios įžvalgos vieną dieną gali paskatinti naujus sutrikimo gydymo būdus, kurie pagerintų daugelio žmonių simptomus, net ir tiems, kurie neturi retos mutacijos.
Tyrėjai pradėjo lygindami maždaug 14 000 žmonių, sergančių bipoliniu sutrikimu, egzomus arba baltymus koduojančią genomo dalį su 14 000 sveikų kontrolinių asmenų. Žmonės, sergantys šia liga, buvo labiau linkę turėti genų variantus, dėl kurių atsiranda neįprastai sutrumpėjusių, disfunkcinių baltymų.
Kai kurie iš šių variantų buvo genuose, jau susiję su šizofrenijos, kitos sunkios psichikos ligos, kuri dažnai prasideda po paauglystės, rizika.
Toliau komanda įtraukė didelio masto tyrimo, kurį atliko Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA) konsorciumas, rezultatus. Jie sujungė 24 000 šizofrenija sergančių žmonių, dalyvavusių SCHEMA tyrime, egzomų sekas su 14 000 žmonių, sergančių bipoliniu sutrikimu, ir palygino genomo seką tiems, kurių būklė buvo sveika, su sveikų kontrolinių asmenų genomo seka.
Ši analizė atskleidė retus baltymus sutrumpančius AKAP11 geno variantus, kurie kelis kartus padidina ligos riziką, todėl iki šiol tai yra stipriausias genetinis rizikos veiksnys, nustatytas bipoliniam sutrikimui.
„AKAP11 variantai mažai prisideda prie rizikos tarp visų gyventojų, tačiau tikroji vertė yra tai, ką jie atskleidžia apie ligų šaknis, todėl mes tikrai sutelkiame dėmesį į juos“, – sakė vyresnysis autorius Benjaminas Neale’as. Stanley centro genetikos direktorius ir Medicinos ir populiacijos genetikos programos bendras direktorius Broad, kur jis taip pat yra instituto narys.
Neale’as taip pat yra Masačusetso bendrosios ligoninės Analitinės ir transliacinės genetikos skyriaus docentas ir Harvardo medicinos mokyklos medicinos docentas. Jis kartu su pirmuoju autoriumi Duncan Palmer, Neale’o laboratorijos doktorantu, vadovavo tyrimui.
AKAP11 baltyminis produktas sąveikauja su kitu baltymu, vadinamu GSK3B, molekuliniu ličio taikiniu, kuris yra galimas veiksmingumo mechanizmas. Taigi šis atradimas suteikia intriguojančių užuominų apie ličio poveikį organizmui, o tai gali atskleisti ličio veikimą ir padėti nustatyti kitus terapinius taikinius.
Nauji variantai, nauji modeliai
Siekdami ištirti tyrime atskleistų AKAP11 geno variantų molekulinį ir elgsenos poveikį, Stanley centro mokslininkai dabar kuria ląstelių ir gyvūnų modelius, turinčius pakitusią geno formą.
Sutrumpinami variantai veiksmingai išjungia vieną geno kopiją genome, todėl AKAP-11 baltymo gausa gali sumažėti per pusę. Modelius, turinčius tokius genetinius variantus ir jų gaminamus baltymų pakitimus, lengviau sukurti laboratorijoje nei modelius, kurių su liga susiję variantai dažniau pasitaiko nekoduojančiose genomo dalyse ir kurie turi neaiškų poveikį baltymų funkcijai.
Pirmą kartą mokslininkai galės panaudoti tyrimų modelius, turinčius tuos pačius variantus, kurie aiškiai padidina riziką žmonėms.
Tyrėjai taip pat tiria, ar AKAP-11 arba vienas iš jo molekulinių partnerių galėtų būti šios būklės biologinis žymeklis, padedantis diagnozuoti arba užtikrinti, kad būsimuose klinikiniuose tyrimuose būtų įtraukti pacientai, kuriems greičiausiai bus naudinga tam tikra terapija.
Tyrėjai ir jų kolegos siekia įdarbinti daugiau pacientų, sergančių bipoliniu sutrikimu, atlikti plataus masto tyrimus, kurie galėtų atskleisti dar daugiau genetinių rizikos veiksnių.
„Idealiu atveju norėtume rasti rizikos variantus visame genome, o tai suteiks mums didžiausią galimybę pasiūlyti gydymą kiekvienam“, – sakė Hymanas.
„Tai pirmas ir tikimės, kad rasime daug daugiau genetinių veiksnių. Tam prireiks daug egzomų sekos nustatymo, bet tai labai įdomu.
Apie šias genetikos ir bipolinio sutrikimo tyrimų naujienas
Autorius: Lėja Eisenstadt
Šaltinis: Platus institutas
Kontaktas: Leah Eisenstadt – platusis institutas
Vaizdas: Vaizdas priskirtas Susannai Hamilton, „Broad Communications“.
Originalus tyrimas: Išvados bus rodomos Gamtos genetika