Tyrimas atskleidžia galimus genetinius neaiškių vaikų mirčių veiksnius


A neseniai atliktas tyrimas paskelbta m Genetika medicinoje atskleidė, kad įvairūs genetiniai veiksniai gali sukelti polinkį į staigią netikėtą vaikų mirtį (SUPD). Šis apibrėžimas apima dažniausiai nurodytus sindromus, tokius kaip staigios kūdikių mirties sindromas (SIDS) ir staigi netikėta kūdikių mirtis (SUID).

Tyrėjai išanalizavo duomenis tik iš proband (pirmą kartą paveiktų individualių) atvejų ir iš nurodytų probandų ir tėvų trijų. Roberto programa apie SUDP, klinikinės tarnybos adresu Bostono vaikų ligoninė (BCH) šeimoms, patyrusioms netikėtą ir staigią vaiko mirtį. Tyrimo metu padaryta išvada, kad genetiniai variantai prisidėjo prie SUPD 11% iš 352 atvejų.

„Vienas iš klausimų, kurį mums palieka tyrimas, yra tai, kokie iš tikrųjų yra mirties mechanizmai. Šie vaikai neatrodo sergantys. Atrodė, kad jie neturėjo traukulių ar širdies problemų. Turime rasti protingų būdų, kaip juos modeliuoti“, – sakė daktaras Richardas Goldsteinas, MD, tyrimo bendraautoris, Roberto programos direktorius ir pediatrijos docentas. Harvardo medicinos mokyklainterviu su Bioerdvė.

Pacientų informacijos gavimas buvo pagrindinė tyrimo proceso dalis. SUPD yra „retas medicininis įvykis, pražūtingas šeimos nariams“, – interviu metu pridūrė daktaras Hyunyong Koh, MD, Ph.D., tyrimo bendraautoris ir BCH doktorantas, turintis retų vaikų sutrikimų. .

DNR mėginiai leido genetikams sutelkti dėmesį ir į anksčiau žinomus, ir į naujus variantus. „Pirma, galime ištirti genų, kurie, kaip žinoma, sukelia SIDS arba SUDC, variantus. Taip pat galime nustatyti naujai sukurtus vaiko variantus, kurių tėvai nenešiojo, arba vėl variantai. Tai galima nustatyti mūsų trijulės metodu. Matome, kaip genetinis paveldėjimas veikia šeimoje.

Tyrėjų trijulė pagrįstas metodas, fenotipų nustatymas ir ne tik vaiko, bet ir abiejų tėvų egzomų duomenų analizė, pasiūlė daug naujų SUDP atradimų kampų.

„Kai pažiūrėtume į tėvus, vienas iš jų galėjo turėti tą geną ir jo gyvenimas nebuvo paveiktas. Tai buvo pirmosios genetinių tyrimų bangos Achilo kulnas. Mūsų perėjimas į trejetą buvo absoliučiai būtinas“, – pridūrė Goldsteinas. Remdamasis šeimomis, kurios per pastaruosius dešimt metų dalyvavo Roberto programoje, tyrime buvo nagrinėjamas ir genotipas, ir fenotipas. „Nešvari geros genetikos paslaptis yra ta, kad genotipas yra mažiau svarbus nei fenotipas. Svarbiausi dalykai kyla atsižvelgiant ir į šeimą, ir į paveiktą vaiką.

Dr. Alireza Haghighi, MD, Harvardo Brigamo tarptautinio genetinių ligų centro įkūrėjas ir tyrimo bendraautoris, interviu metu toliau plėtojo trio metodą ir pažymėjo, kad pažangios genetikos technologijos leido plačiau pritaikyti duomenis ir informaciją pavieniai pacientai. Tačiau retųjų ligų duomenų rinkiniai turi daugiau apribojimų.

„Sergant retomis ligomis, tikslumo ir masto sąvoka tampa labai svarbi. Kai kalbate apie įprastus sutrikimus, mes kalbame apie didesnio masto duomenų rinkinius. Prieš dešimt metų tokių buvo dešimtys tūkstančių. Dabar yra milijonai. Mes neturime tokios prabangos retųjų ligų srityje. Tikslumas tampa labai svarbus. Fenotipų nustatymas tampa labai svarbus“, – aiškino jis.

Kai genai tiriami atsižvelgiant į didesnes šeimų grupes, genetiniai tyrimai gali palyginti palikuonis su jų tėvais, o tai suteikia naujos šviesos variantams. „Šis trio metodas, kurio Roberto programa taiko SIDS analizei, yra novatoriškas. Tai labai sėkminga ir padeda nustatyti bei interpretuoti variantus. Jei nustatote variantą, kuris yra paveldėtas iš vieno iš tėvų, ir iškėlėte hipotezę, kad variantas sukelia tą būklę, bet tada nustatote tą patį variantą iš tėvų, manytumėte, kad mažai tikėtina, kad tas variantas sukėlė ligą“, – pažymėjo Haghighi.

Goldsteinas apibūdino tris pagrindinius tyrimo aspektus, pirmiausia sprendžiant pagrindinį klausimą, susijusį su SIDS ir SUPD.

„Ar šie normalūs vaikai bus gerai, jei juos tinkamai migdysite, ar jie skiriasi? Dalis to, į ką žiūrime, yra naštos analizė“, – sakė jis. „Ar šie vaikai genetiškai tokie patys kaip įprasti vaikai? Atsakymas yra ne. Jie turi daugiau de novo mutacijų. Jie turi daugiau genų mutacijų, aptinkamų sergant ligomis, susijusiomis su staigia mirtimi. Manome, kad tai yra svarbus įrodymas apie vidinį šios populiacijos pažeidžiamumą.

Antrasis interesų taškas buvo susijęs su pagrindinėmis hipotezėmis, susijusiomis su vidinių pažeidžiamumų tyrimais. „Ar genetiniu lygmeniu mūsų populiacijos pažeidžiamumas, susijęs su epilepsija, mirtimi, susijusia su širdimi, imuninės sistemos, smegenų ir medžiagų apykaitos sutrikimais, skiriasi nuo kontrolės? Atsakymas yra taip! Jie skirtingi. Jie turi daugiau mutacijų. Tyrimo metu buvo nustatytas „variantų perteklius“ 352 zonduose, palyginti su 1 433 kontrolinėmis grupėmis.

Trečia, Goldsteinas pabrėžė konkrečią tyrimų grupę dominančią sritį. „Ar mūsų požiūris į šeimos informacijos rinkimą, patobulintų skrodimų ir fenotipų nustatymą yra naudingas? Gydytojas paaiškino, kad tyrimo grupės metodas kontrastuoja su tradiciniu keliu per teismo ekspertizės sistemą, kuri negali panaudoti gilaus vertinimo lygio. „Vaikai patenka į teismo ekspertizės sistemą, nes valstybė ieško netinkamo elgesio požymių. Manote, kad tai mažas procentas, bet iš mūsų požiūrio galime daug laimėti“, – sakė jis.

Tradiciniai patarimai dėl saugaus miego praktika kūdikiams tai sumažina SIDS riziką apima kūdikių migdymą ant nugaros. Tačiau tyrimo metu nustatytas panašus skaičius vaikų, kurių padėtis mirties metu buvo palinkusi arba guli ant nugaros. Atsakydamas į tai, Goldsteinas pažymėjo, kad tyrimo hipotezės skiriasi nuo saugaus miego rekomendacijų ir kad tėvai visada turėtų užtikrinti, kad jų kūdikiai miegotų saugioje padėtyje.

„Miego padėtis gali būti provokuojantis stresorius. Jei yra daugiau CO2 ir mažiau deguonies, to gali pakakti, kad jis suveiktų“, – aiškino jis. „Mes nenorime sumenkinti pranešimų apie saugų miegą.

„Mums reikia daug daugiau duomenų“, – pareiškė daktaras Haghighi, pažymėdamas, kad SIDS gali būti ne tik viena būklė, bet ir įvairių būklių visuma. Nustatytų genetinių veiksnių poveikio dydis nežinomas, bet didelis. „Genetika čia vaidina svarbų vaidmenį. Mokymasis apie mechanizmą padeda suprasti genetinių veiksnių ir aplinkos sąveiką, vidinį pažeidžiamumą. Mechanizmo supratimas padės mums rasti priežastis ir veiksnius, kurie prisideda prie šio rezultato. Manau, kad didesni duomenų rinkiniai, bendradarbiavimo plėtra tarp šalių, žemynų, gyventojų ir etninių grupių padės mums turėti daugiau statistinės galios ir geriau suprasti, kas vyksta.

Koh pridūrė, kad „naudinga visapusiškai galvoti apie SIDS arba SUDC kaip daugelio veiksnių rezultatą. Yra daug vidinių ir išorinių pažeidžiamumų. Tai nėra monogenetinė, o tai reiškia, kad šį reiškinį sukelia ne viena mutacija ar vienas deterministinis veiksnys. Tai gali reikšti, kad miego padėties, aplinkos veiksnių ir genetinių ypatybių ryšys lemia skirtumą. Prie šio rezultato prisideda daug veiksnių.”

Kohas teigė, kad kiti tyrimo grupės žingsniai apims jų rezultatų funkcinio pagrįstumo zebrafuose įrodymą. “Manome, kad zebrafish gali būti tinkamas modelis variantams suderinti, tada pamatyti, kaip jie veikia organizmų ilgaamžiškumą ar vystymosi procesus. Turime žmogaus genetikos išvadų, susijusių su SIDS ir SUDC, tačiau vis dar abejotina, kaip išvados sukelia į SIDS panašų reiškinį.

Haghighi pridūrė, kad „anksčiau ribotos technologijos reiškė ribotus metodus. Dabar turime CRISPR, kuris yra daug tikslesnis. Naudodami CRISPR galime kurti modelius su keliomis mutacijomis vienu metu. Jei pokyčių nėra, žinome, kad jie nieko nedaro. Šis metodas yra labai svarbus. Zebrafish yra standartinis, nes jie turi daugumą gero modelio kriterijų. Tačiau jie nėra labai artimi žmonėms. Pirmas mūsų žingsnis – pradėti nuo lengviausio, matomiausio, pigesnio ir greitesnio modelio, o tada, kai rasime perspektyvesnę hipotezę, galime ją išbandyti kur kas geresniame, artimesniam žmogui modeliu. Yra pusiausvyra tarp modelio artimumo žmonėms ir to, kaip lengva tai padaryti.

Šeimoms pagrindinis dalykas yra ir toliau sekti patarimus, sakė Goldsteinas. Šeimos taip pat turėtų žinoti, „kad mūsų supratimas ir požiūris į šią problemą keičiasi. SIDS yra pagrindinė kūdikių mirties priežastis Jungtinėse Valstijose. Mes visiškai nepriėmėme SIDS kaip klinikinės medicinos problemos. Pasisekus, atlikus daugiau studijų ir daugiau grupių, dirbančių kaip mūsų, tai gali pasikeisti.

Haghighi pabrėžė Roberto programos svarbą studijuojant SUDP, įvardydamas akademinę bendruomenę kaip medicinos naujovių trampliną. „Sveikatos ir ligų srityje pirmasis žingsnis prasideda nuo akademinės bendruomenės. Einame ir atrandame dalykų. Sužinome apie mechanizmus. Sužinome apie priežastis. Kai yra kritinė informacijos masė, kiti sektoriai, pavyzdžiui, biotechnologijos ir pramonė, perima ir atlieka diagnostiką ar gydymą.

Kai mažai žinoma apie ligą, sunku imtis veiksmų, aiškino jis. „SIDS turi socialinių, psichologinių ir emocinių pasekmių. Kai nežinomybė yra mirtis, kuri yra pats katastrofiškiausias įvykis žmogui, tai sukelia daug įvairių naštų. Dėl vieno įvykio išyra šeimos. Nėra žinių, kas atsitiko. Jei sužinosime apie mechanizmus ir veiksnius, kitas žingsnis bus diagnostikos metodai, kurie, tikėkimės, prognozuos sąlygas. Tada galime parengti strategiją, kaip užkirsti kelią įvykiui. Tikimės, kad galime nustatyti arba sukurti kai kuriuos metodus, vaistus ar intervencijas, kurios sustabdo mechanizmą ir išgelbės gyvybes.

Koh pridūrė, kad „genai, susiję su epilepsija ir širdies ligomis, dažnai nustatomi, net kai fenotipas dar nepasirodė. Atlikdami šį genetinį darbą galime nustatyti šių asociacijų įrodymų. Daugelis mūsų rezultatų remiasi ne tik akademinėmis išvadomis, bet ir pacientų šeimomis bei klinikiniais pasiekimais. Tai geras tikslios medicinos pavyzdys.

Į tyrimą įtrauktoje lentelėje aprašomi genetiniai variantai, kurie mokslininkams atrodė ypač svarbūs, įskaitant SIDS ar SUDC šeimos istorijas arba febrilinių priepuolių šeimos istorijas.

Goldsteino teigimu, „tėvai nerimauja dėl kitų savo vaikų ar šeimos narių, kai atsiranda SIDS ar SUDC. Suteikę jiems šią informaciją, jie gali perduoti šią informaciją savo didesnei šeimai, kartais kaip nuraminimą, o kartais kaip nustatytą medicininę problemą. Tarp tyrimų ir klinikinės priežiūros vyksta tikrai svarbus dialogas.